Das Enzym VKORC1 (ausgeschrieben Vitamin-K-Epoxidreduktase-Komplex 1) ist an der Aktivierung von Vitamin K beteiligt, welches wiederum an der Blutgerinnung beteiligt ist.
Ein Mangel an Vitamin K kann eine hemmende Wirkung auf einige Blutgerinnungsprozesse haben, was zu Blutungen führen kann. Dieser Mechanismus wird kontrolliert zur Verhinderung einer Thrombose eingesetzt – durch Hemmung des Enzyms VKORC1 mithilfe von Gerinnungshemmern bilden sich weniger schnell Gerinnsel in den Blutgefäßen.
Das Enzym CYP2C9 (ausgeschrieben Cytochrom P450 2C9) ist mit an der Umsetzung verschiedener Medikamente, darunter Warfarin, beteiligt. Ein abnormaler CYP2C9-Metabolismus kann die Verfügbarkeit dieser Mittel und damit auch die Blutgerinnung beeinflussen.
Genetische Veranlagung
Das individuelle Nebenwirkungsrisiko bei einer Therapie mit den Cumarinen Acenocoumarol, Phenprocoumon und Warfarin lässt sich teilweise durch genetische Unterschiede erklären. Es ist zum Beispiel bekannt, dass Mutationen im VKORC1- und CYP2C9-Gen zu einer geringeren Enzymaktivität führen können. Da Gerinnungshemmer präzise dosiert werden müssen, kann es wichtig sein zu wissen, welchen Genotypen jemand hat.
Bei der Bestimmung eines Genotyps werden Unterschiede im CYP1A2-Gen mittels zweier so genannter Allele angegeben. Jedes Allel hat einen Namen, der aus einem Sternchen (*) und einer Nummer besteht.
Menschen mit einem VKORC1*2-Allel haben eine geringere Enzymaktivität und sind dadurch empfindlicher für Cumarine. Beim Genotypen VKORC1*2/*2 ist die Enzymaktivität geringer als bei VKORC*1/*2. Der Genotyp VKORC1*2/*2 kommt bei ungefähr 15% der europäischen Bevölkerung vor, VKORC1*1/*2 bei ungefähr 45%.
Das CYP2C9-Enzym hat ebenfalls Einfluss auf den Abbau von Warfarin. Die Richtlinie für Acenocoumarol und Fenprocoumon wurde Mitte 2019 geändert, sodass CYP2C9 nicht mehr in der Dosisempfehlung enthalten ist.
Menschen mit einem abweichenden CYP2C9-Genotypen (*2 und *3) haben eine geringere Enzymaktivität und damit eine erhöhte Empfindlichkeit. Eine derartige abnormale Variante ist bei ungefähr 35% der europäischen Bevölkerung anzutreffen.